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Introdução

O carcinoma do colo do útero é a segunda neoplasia do tracto urogenital mais frequente no mundo e na Região Norte de Portugal ocupa o quarto lugar entre as neoplasias mais comuns na mulher. Desde a década de 70 que estudos epidemiológicos revelaram uma associação entre a infecção por um agente sexualmente transmissível – o Human Papillomavirus (HPV) – e o desenvolvimento de verrugas ou de carcinomas do colo do útero. Actualmente
é aceite que todos os casos terão este agente como base da sua etiologia, tendo
sido mostrado em vários estudos que DNA de HPV está presente em 99,7% dos casos de carcinoma do colo do útero.

Os estudos revelam também que a infecção é mais comum em jovens sexualmente activos (entre 16 e 25 anos) e que o risco aumenta com o número de parceiros sexuais. No entanto a infecção por HPV é considerada como necessária mas não suficiente para o desenvolvimento do carcinoma do colo do útero, por isso estão descritos alguns co-factores para risco aumentado de desenvolvimento de carcinoma do colo do útero, como por exemplo: o uso de contraceptivos orais, alimentação, raça, tabaco, álcool, factores imunológicos e outros agentes infecciosos responsáveis por Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST).

Características Gerais dos HPV's

O HPV pertence à Família Papillomaviridiae e ao Género Papillomavirus. Actualmente já se identificaram cerca de 120 tipos virais. De acordo com o seu potencial oncogénico e associação com o carcinoma do colo do útero é possível classificá-lo em:

HPV de alto risco/oncogénicos: 16, 18, 31, 33, 34, entre outros.
Os tipos 16 e 18 são de maior potencial oncogénico.
HPV de baixo risco/não oncogénicos: 6, 11, 42, etc.

A relação entre o HPV e o hospedeiro é altamente específica, sendo muito difícil a
sua propagação em culturas celulares in vitro, pois a sua replicação depende da diferenciação celular e da estratificação do epitélio. Os HPV de alto risco são epitéliotróficos, isto é, estão confinados às camadas basais do epitélio pavimentoso do colo do útero e a sua replicação ocorre no núcleo das células do hospedeiro.

Estrutura e Genoma do Vírus

Possui capsídeo viral icosaédrico com 50 – 55nm de diâmetro, composto por 72 capsómeros formados por 2 proteínas estruturais - L1 e L2 - sendo que a primeira corresponde a 90% do conteúdo proteico do vírus.

HPV

O seu genoma é constituído por cerca de 8000 pares de base distribuídos num duplo filamento circular sendo que apenas o filamento positivo contém os genes principais:

2 genes estruturais tardios (L1 e L2) envolvidos na estrutura do capsídeo;
7 ou 8 genes funcionais precoces dependendo do genótipo (E1 a E8) relacionados com os processos de replicação.

HPV genome

Mecanismo de Infecção Epitelial

A infecção do epitélio genital ocorre quando as partículas virais atingem as células basais do epitélio pavimentoso do colo do útero. O HPV atinge a camada basal
através de microtraumatismos no epitélio que podem surgir durante a relação sexual. Após a entrada do vírus, o modo de interacção dos genes do vírus com as células
do hospedeiro distingue os dois tipos de reacção à infecção provocada por este microrganismo.

INFECÇÃO EPITELIAL
As infecções epiteliais são características dos HPV de baixo risco, resultando de uma multiplicação "explosiva" do vírus no interior das células epiteliais do hospedeiro. A replicação viral depende dos processos de transcrição e tradução das células do hospedeiro.

A replicação é iniciada pelas proteínas virais E1 e E2 expressas pelos genes homónimos e que se ligam ao DNA do HPV para promover a sua replicação, após
a qual se inicia a expressão das proteínas estruturais L1 e L2 para que ocorra formação do capsídeo viral.

Assim que termina a replicação do DNA, ocorre o processo de inserção nos novos capsídeos, formando-se novas partículas virais. Finalmente ocorre líse celular e infecção de novas células, o que provoca o aparecimento de verrugas características desta infecção.

HPV infecção

Mecanismos de Carcinogénese

DESENVOLVIMENTO DE NEOPLASIA
A integração do DNA do HPV no genoma do hospedeiro leva à linearização do genoma do vírus entre os genes E1 e L1, e inactivação do gene E2 por corte ou deleção aquando da integração. Este gene (E2) codifica uma proteína homónima responsável pela regulação da expressão dos genes E6 e E7, pelo que a sua perda induz a expressão “descontrolada” dos genes E6 e E7, produzindo alterações fenotípicas na célula.

Os genes virais E6 e E7 codificam proteínas responsáveis pelo potencial oncogénico do vírus. Assim, as proteínas E6 e E7 dos principais tipos de HPV oncogénicos formam complexos com as proteínas celulares p53 e pRb (respectivamente), levando à sua degradação pela via proteolítica dependente da ubiquitina, inactivando
a sua função como controladoras do ciclo celular. Quando ocorre uma lesão no DNA celular, as proteínas p53 e pRb “travam” o ciclo celular permitindo à célula activar os mecanismos de reparação do DNA.

A inactivação destas proteínas celulares (p53 e pRb) pelas proteína virais impede
os processos de reparação do DNA, dando origem a instabilidade genética, acumulação de mutações e em última instância ao desenvolvimento de neoplasia. Este mecanismo tem sido várias vezes descrito como crucial para a transformação e proliferação destes cancros.

Incidência, Prevalência e Futuras Prespectivas

IIncidência e Prevalência
Cerca de 10 a 20% da população sexualmente activa está infectada pelo HPV,
sendo diagnosticados por ano 317000 novos casos em todo o mundo. Em Portugal,
o carcinoma do colo do útero em 1996-1998, apresentava uma taxa de incidência estimada de 17/100000, sendo a mais alta de toda a União Europeia.

Apesar de tudo, a incidência e morte por Carcinoma Invasivo do colo do útero tem diminuído gradualmente desde a década de 60. No entanto em Portugal esta diminuição só se iniciou 10 anos mais tarde (década de 70), provavelmente devido à dificuldade de implementação dos testes de rastreio no seio da população feminina.

Em Portugal, estima-se em 1000 o número de novos casos de carcinoma do colo
do útero por ano. Os jovens representam o grupo com o maior número de infectados, chegando a taxas de 46% em mulheres de 20 a 30 anos. Estes valores baixam com
a idade: 10% em mulheres com 40 anos e 5% em mulheres acima de 55 anos de idade. Em estádios iniciais, as doenças causadas pelo HPV podem ser tratadas com sucesso, impedindo maiores complicações no futuro.

Vacinas

Vacinas Terapêuticas e Profiláticas contra o HPV estão a ser desenvolvidas recorrendo a técnicas de DNA Recombinante.

Vacinas do tipo Virus-Like: Proteínas recombinantes do capsídeo viral formam "partículas" virais não infecciosas, que estimulam a produção no organismo de anticorpos anti-HPV para neutralizar a infecção.

Fusão de Proteínas e Péptidos Recombinantes: epitopos imunogénicos das proteínas virais são desenhados para tratar indivíduos infectados. Estas vacinas parecem capazes de induzir resposta anti-tumoral em modelos.

Vectores Recombinantes Vivos: Vírus recombinantes que expressam genes dos HPV alto risco tem sido testados como formas terapêuticas.